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Item Emprego de ensaios de HTS na identificação de compostos guia de produtos naturais e abordagens de planejamento racional de fármacos a alvos selecionados de doenças parasitárias(2017-05-29) Thiemann, Otavio HenriquePara a descoberta de novos compostos biologicamente ativos contra doença é necessária à avaliação de um grande número de extratos e compostos puros através de ensaios biológicos ou bioquímicos. A probabilidade de identificar novos compostos bioativos depende do número e diversidade química das amostras avaliadas, além da especificidade dos ensaios. Após a identificação de uma nova molécula bioativa, a caracterização estrutural e das interações enzima alvo-ligante se faz necessária para a otimização de propriedades farmacodinâmicas. Esses estudos requerem a construção de bases de dados de compostos e o uso de métodos computacionais avançados em química medicinal. A presente proposta tem como objetivo a implementação de ensaios bioquímicos em larga escala, do inglês High-Throughput Screening (HTS), usando sistemas automatizados que requerem pequenos volumes de amostras. Estes ensaios em larga escala serão muito úteis no esforço global da rede BioprospecTa. O gerenciamento de bases de dados de compostos, onde a informação química/estrutural e biológica estará classificada e organizada, irá permitir a aplicação de métodos avançados em química medicinal computacional para o planejamento de novas moléculas bioativas candidatas a protótipos de novos fármacos. Atualmente, estudos envolvendo a triagem bioquímica de compostos puros de origem natural e sintética e de extratos é realizado em colaboração com os laboratórios de química de produtos naturais do Prof. Dr. Paulo Cezar Vieira (DQ-UFSCar), Prof. Dr. Roberto Gomes de Souza Berlinck (DFQ-IQSC) e Profa. Dra. Monica Tallarico Puppo (FMRP). O objetivo principal do laboratório é o desenvolvimento de pesquisa aplicada e fundamental, assim como de desenvolvimento tecnológico. Este esforço é focado nas áreas de planejamento molecular baseado em estruturas, especificamente e diretamente relacionado à iniciativa da rede BioprospecTa.Item Biossíntese de selenocisteína: estudos estruturais e validação por RNAi(2017-05-26) Thiemann, Otavio HenriqueA via de síntese do 21° aminoácido (selenocisteina - Sec - U) representa a principal forma biológica de selênio. A sua síntese e incorporação em selenoproteínas depende de um códon de terminação UGA em fase e uma estrutura terciária do mRNA (SECIS). Recentemente identificamos a existência da via de síntese de selenocisteínas e os respectivos genes para SELE, SELD, PSTK, SECp43 e os tRNASerSec (SeIC) em todos os Kinetoplastida. Um gene candidato a selenoproteína, Sell foi identificado em L. major e L. infantum. Em Kinetoplastida esta via representa um alvo em potencial no estudo do mecanismo de interação e especificidade entre proteínas e tRNAs bem como uma possível via para desenho de inibidores. A cristalização e determinação da estrutura 3D dos componentes desta via de Kinetoplastida (Leishmania major e Trypanosoma brucei) bem como a validação desta via como potencial alvo para o desenho de inibidores por técnica de RNA de interferência são os objetivos principais deste projeto.Item Aplicação dos princípios de evolução in vitro em estudos de função e estrutura da hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase de Leishmania tarentolae(2017-05-26) Thiemann, Otavio HenriqueAs leishmanioses estão dentre as mais devastadoras doenças humanas. Entretanto não se possui uma medida de tratamento eficiente e segura dos indivíduos infectados. Estes organismos se destacam por serem auxotróficos para purinonucleotídeos. Com a finalidade de desenvolver novas formas de quimioterapia, a via de recuperação se apresenta como uma ideia candidata a esse fim. Objetivando complementar a pesquisa em andamento pretendemos empregar técnicas de evolução in vitro (DNA shuffling) para a seleção de mutantes do gene HGPRT de Leishmania. Esses serão sequenciados e estudos cinéticos serão realizados. As enzimas mutadas poderão ser posteriormente cristalizadas e sua estrutura resolvida. Esta informação levará a um melhor entendimento do mecanismo de catálise e ao desenho de inibidores.