Teses e Dissertações (BDTD USP - IFSC)
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Item Caracterização de estado sólido e análise computacional de uma nova forma cristalina do fármaco antifilariose dietilcarbamazina: um sal de ácido maleico(2011-10-21) Ribeiro, LeandroA caracterização no estado sólido de insumos farmacêuticos constitui uma parte muito importante no entendimento de suas propriedades físicas, químicas e farmacológicas. A partir da análise estrutural por difração de raios X em monocristal, pode-se identificar a conformação no estado sólido do fármaco, assim como sua densidade eletrônica. Estes estudos podem ser complementados com dados provenientes da Modelagem Molecular, que compreende um número de ferramentas e métodos computacionais e teóricos que têm como objetivos compreender e prever o comportamento de sistemas reais. Nesse contexto, visando compreender melhor as propriedades de estado sólido apresentadas pelo fármaco anti-filariose dietilcarbamazina (DEC), foi obtido um novo sal, o maleato de dietilcarbamazina (DEC maleato), cujas propriedades foram comparadas com as das estruturas já reportadas, DEC citrato e DEC pura. A DEC maleato foi caracterizada por difração de raios X em monocristal, espectroscopias Raman e Infravermelho e análise térmica. A DEC maleato cristaliza no grupo espacial triclínico PI com dois confôrmeros da molécula de DEC na unidade assimétrica, ambos exibindo caudas etílicas na conformação syn em relação ao anel piperazina, diferentemente do que ocorre na DEC citrato e na DEC pura, nas quais esses fragmentos moleculares apresentam uma conformação anti. A principal interação intermolecular entre o fármaco e o ácido maleico é do tipo N-H•••O, que caracteriza a formação do sal e, consequentemente, do par iônico (DEC)+(maleato)-. Além disso, uma rede complexa de interações intermoleculares não-clássicas do tipo C-H•••O estão presentes entre as moléculas de DEC, DEC-maleato e maleato-maleato, levando a um empacotamento cristalino na forma de um sanduíche, onde os confôrmeros da DEC acomodam-se em colunas intercaladas por bicamadas de íons maleato. Não foram observadas transições de fase estruturais em função da temperatura entre 100 K e temperatura ambiente. No entanto, devido à variação conformacional observada entre as moléculas de DEC, cálculos quânticos foram realizados na fase gasosa, otimizando as conformações moleculares tanto da molécula de DEC neutra quanto da carregada a fim de determinar as características de sua estrutura eletrônica utilizando o método da Teoria do Funcional de Densidade, com o funcional híbrido B3LYP e o conjunto de função de base 6-31++G. Através dos cálculos teóricos foram obtidas quatro novas conformações, uma para DEC neutra e três da carregada, para as quais analisou-se as energias de conformação, os espectros vibracionais simulados e por fim os mapas de potencial eletrostático e os orbitais de fronteira.Item Caracterização de estado sólido de insumos farmacêuticos ativos: clorpropamida, nevirapina e dietilcarbamazina(2010-05-03) Silva, Cecilia Carolina Pinheiro daA indústria farmacêutica tem como principal objetivo planejar, sintetizar e caracterizar compostos químicos que possuam atividade biológica e que sejam úteis no controle e combate de doenças e sintomas que acometem as populações. Estes compostos são referidos como ingredientes farmacêuticos ativos e podem, no estado sólido, apresentar diferentes arranjos de suas moléculas dentro de um cristal (polimorfismo). A cada um desses arranjos estão associadas propriedades físico-químicas que são de fundamental importância para o efeito terapêutico dos fármacos. Nesse contexto, este estudo teve como objetivo caracterizar as propriedades de estado sólido de novas formas cristalinas de três compostos farmacêuticos, Clorpropamida (CPA), Nevirapina (NVP) e Dietilcarbamazina (DEC). A CPA trata-se de um hipoglicemiante oral, utilizado no tratamento da Diabetes mellitus tipo II, apresentando na literatura cinco polimorfos conformacionais, dos quais dois foram caracterizados nesse estudo: as Formas IV e VI. A Forma IV cristaliza-se grupo espacial não centrossimétrico monoclínico P21, com Z = 2 e a Forma VI no grupo espacial centrossimétrico ortorrômbico Pbca, com Z = 8. Ambas apresentaram o mesmo padrão de interações intermoleculares clássicas, sendo que a principal diferença entre elas reside nas interações intermoleculares não clássicas, que levam a diferentes empacotamentos cristalinos. Por fim, as conformações moleculares dos cinco polimorfos da CPA foram comparadas entre si e as informações foram racionalizadas tomando como base os resultados provenientes de cálculos teóricos, que também indicaram a possibilidade de existência de novos polimorfos. A NVP, fármaco antiretroviral não nucleosídeo utilizado no tratamento da AIDS, também apresenta casos de polimorfismo na literatura. Neste trabalho, obteve-se um solvato não estequiométrico de butanol desse composto, que cristaliza no grupo espacial centrossimétrico triclínico P-1, com Z = 2, no qual as moléculas de butanol acomodaram-se em canais infinitos rodeados por moléculas de NVP. Esse tipo de empacotamento cristalino, diferente do reportado na literatura até o presente momento, possibilitou-nos propor que novos solvatos poderiam ser obtidos variando-se o solvente, proposta tal confirmada posteriormente. A DEC é amplamente utilizada na forma de um sal de citrato no tratamento da filariose linfática, não apresentado na literatura nenhuma caracterização de estado sólido. Assim, caracterizou-se não somente o sal utilizado nas formulações (DEC citrato), como também o composto puro (DEC). A forma pura, instável à temperatura ambiente, cristaliza no grupo espacial centrossimétrico P21/n à 250K. O sal, preferido como API por sua estabilidade, cristaliza à temperatura ambiente no grupo P21/c, porém com presença de desordem nas cadeias etílicas das moléculas de DEC. Para reduzir essa desordem, efetuou-se um estudo em função da temperatura, que acabou revelando a presença de três transições de fase sólido-sólido, gerando quatro fases cristalinas diferentes. Duas das transições exibiram efeito de histerese de acordo com a direção da rampa de temperatura. A terceira transição só foi obtida por resfriamento rápido do sistema. Estes dados foram comparados com os obtidos por DSC e espectroscopia Raman