Teses e Dissertações (BDTD USP - IFSC)
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Item Estudos de modelagem molecular para uma série de derivados piridínicos com ação antichagásica(2015-04-27) Fioravanti, César MaschioA doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada de alta prioridade nos programas de pesquisa e desenvolvimento da Organização Mundial da Saúde (OMS). Endêmica em 21 países da América Latina, a doença tem recentemente se tornado uma preocupação de saúde em outras regiões do planeta, como a América do Norte, Europa, Oceania e Ásia. Causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, a doença de Chagas atinge 8-10 milhões de pessoas, de acordo com estimativas da OMS. Os únicos dois medicamentos disponíveis para o tratamento da doença são ineficazes e causam graves efeitos adversos. Este panorama tem evidenciado a urgência por novos agentes terapêuticos. O objetivo desta dissertação de mestrado é o desenvolvimento de modelos de relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR, na sigla inglesa para quantitative structure-activity relationships) para uma série de derivados piridínicos inspirados em um composto líder com potente ação anti-T. cruzi. Os modelos de QSAR foram gerados com os métodos holograma QSAR (HQSAR, na sigla inglesa para hologram QSAR); análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA, na sigla inglesa comparative molecular field analysis); e análise comparativa dos índices de similaridade estrutural (CoMSIA, na sigla inglesa para comparative molecular similarity indices analysis). Os modelos identificaram as principais características estruturais que determinam a potência biológica destes compostos. Além disso, os modelos possuem alta consistência estatística e elevada capacidade de predição para novas moléculas. Os resultados apresentados revelam a utilidade dos modelos de QSAR no planejamento de novos antichagásicos mais potentes dentro da diversidade química explorada.Item Relações quantitativas entre a estrutura e atividade para uma série de antichagásicos derivados do fenarimol(2015-04-28) Silva de Souza, AnacletoA doença de Chagas é uma das doenças tropicais negligenciadas prioritárias para a Organização Mundial da Saúde (OMS). Endêmica na América Latina, é considerada atualmente um problema de saúde mundial, afetando diversos países na América do Norte, Europa, Ásia e Oceania. Estima-se que 8-10 milhões de pessoas estejam infectadas com o protozoário Trypanosoma cruzi. O tratamento disponível é limitado a dois fármacos que apresentam baixa eficácia e sérios efeitos adversos, o que torna evidente a urgência por novas alternativas terapêuticas. Esta dissertação de mestrado tem como objetivo o desenvolvimento de estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR, na sigla inglesa para quantitative structure-activity relationships) para duas séries de derivados do fenarimol com atividade anti-T. cruzi. Os compostos selecionados possuem considerável potência in vitro contra o parasita, além de atividade in vivo em modelos experimentais da doença, o que caracteriza o seu potencial para estudos em química medicinal. Neste contexto, estratégias de planejamento de fármacos foram utilizadas para a geração de modelos de QSAR preditivos. Foram utilizados os métodos holograma QSAR (HQSAR, na sigla inglesa para hologram QSAR); análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA, na sigla inglesa para comparative molecular field analysis); e análise comparativa dos índices de similaridade estrutural (CoMSIA, na sigla inglesa para comparative molecular similarity indices). Os modelos gerados possuem alta capacidade de correlação interna e de predição externa, indicando também um conjunto de características estruturais responsáveis pela atividade anti-T. cruzi. Os resultados apresentados neste trabalho são úteis no planejamento de novos derivados do fenarimol com propriedades antichagásicas.Item Identificação de novos inibidores da enzima aldolase de Trypanosoma brucei(2013-06-04) Ferreira, Leonardo Luiz GomesAs doenças tropicais negligenciadas, que atingem as populações mais carentes do mundo, representam em termos humanitários e socioeconômicos uma grande preocupação global. As tripanossomíases estão entre as doenças parasitárias mais importantes, e, particularmente, a tripanossomíase africana, ou doença do sono, destaca-se como uma grave condição de saúde, causada pelo parasita unicelular Trypanosoma brucei. Dentre os principais alvos metabólicos considerados para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento das tripanossomíases, a glicólise recebe especial atenção em função de seu papel vital no processo de produção de ATP para o parasita que vive na corrente sanguínea. Esta tese de doutorado tem como objetivo identificar novos candidatos a inibidores da enzima aldolase (EC 4.1.2.13) da via glicolítica de T. brucei. Considerando-se que o alvo macromolecular em questão é validado para o planejamento de fármacos, inibidores desta enzima são candidatos a novos agentes quimioterápicos. Este trabalho explora a integração de métodos experimentais e computacionais através de estratégias de planejamento de fármacos baseado na estrutura do receptor (SBDD, na sigla inglesa para structure-based drug design) e na estrutura do ligante (LBDD, na sigla inglesa para ligand-based drug design) para a identificação de inibidores da enzima alvo. Foram produzidos resultados significativos, tais como a identificação através de triagens virtuais em larga escala de novas moléculas capazes de inibir a atividade da aldolase. Adicionalmente, destaca-se a obtenção de protocolos de expressão, purificação e cristalização para a enzima alvo. Como parte da estratégia de identificação de novos inibidores da aldolase, foram desenvolvidos modelos de QSAR 2D e 3D e estudos de dinâmica molecular.Item Desenvolvimento de modelos in silico de propriedades de ADME para a triagem de novos candidatos a fármacos(2007-04-20) Moda, Tiago LuizAs ferramentas de modelagem molecular e de estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR) ou estrutura e propriedade (QSPR) estão integradas ao processo de planejamento de fármacos, sendo de extremo valor na busca por novas moléculas bioativas com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas otimizadas. O trabalho em Química Medicinal realizado nesta dissertação de mestrado teve como objetivo estudar as relações quantitativas entre a estrutura e as propriedades farmacocinéticas biodisponibilidade oral e ligação às proteínas plasmáticas. Para a realização deste trabalho, conjuntos padrões de dados foram organizados para as propriedades biodisponibilidade e ligação às proteínas plasmáticas contendo a informação qualificada sobre a estrutura química e a propriedade alvo correspondente. Os conjuntos de dados criados formaram as bases científicas para o desenvolvimento dos modelos preditivos empregando os métodos holograma QSAR e VolSurf. Os modelos finais de HQSAR e VolSurf gerados neste trabalho possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de correlação e predição das propriedades alvo. Devido à simplicidade, robustez e consistência, estes modelos são guias úteis em Química Medicinal nos estágios iniciais do processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos.