Teses e Dissertações (BDTD USP - IFSC)
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Resultados da Pesquisa
Item Planejamento de inibidores da enzima cruzaína candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Chagas(2016-11-28) Pauli, IvaníA doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada de alta prioridade nos programas de pesquisa e desenvolvimento da Organização Mundial da Saúde. Grave problema de saúde pública, é uma das maiores causas de desordens cardíacas em vários países da América Latina. A inexistência de um tratamento satisfatório faz urgente a busca por novas alternativas terapêuticas. Nesse contexto, o objetivo dessa tese de doutorado foi o desenvolvimento de inibidores da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi, alvo molecular validado para a doença de Chagas, utilizando de forma integrada várias estratégias experimentais e computacionais de química medicinal e planejamento de fármacos. Duas classes de inibidores foram utilizadas como compostos líderes: derivados benzimidazólicos e imídicos. Diversas etapas de planejamento, síntese química e avaliação biológica foram realizadas de forma iterativa até que a otimização da potência dos compostos fosse alcançada. Modificações em diversas regiões de cada composto líder foram exploradas, levando ao entendimento de requerimentos de SAR essenciais para a inibição enzimática. O mecanismo de inibição de novas séries de compostos foi determinado. Estudos preliminares de toxicidade, em linhagens celulares e in vivo, mostraram que os compostos apresentam um perfil seguro. Por meio da realização de um estágio de doutorado sanduíche no departamento de metabolismo de fármacos e farmacocinética da empresa farmacêutica norte-america AbbVie, foi realizada a determinação de parâmetros farmacocinéticos dos compostos investigados. Além disso, foi possível a utilização de uma metodologia recentemente implementada na empresa, com foco na otimização de múltiplos parâmetros de um composto teste. Este método foi utilizado para a identificação de candidatos a novos fármacos com um equilíbrio favorável entre potência e parâmetros farmacocinéticos, que são absolutamente essenciais para o desenvolvimento de um novo fármaco eficaz e seguro. Por fim, foi criada uma estratégia mais racional e efetiva para a triagem de candidatos a novos antichagásicos, que apresentem uma combinação otimizada de potência e propriedades de ADME.Item Estudos de modelagem molecular para uma série de derivados piridínicos com ação antichagásica(2015-04-27) Fioravanti, César MaschioA doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada de alta prioridade nos programas de pesquisa e desenvolvimento da Organização Mundial da Saúde (OMS). Endêmica em 21 países da América Latina, a doença tem recentemente se tornado uma preocupação de saúde em outras regiões do planeta, como a América do Norte, Europa, Oceania e Ásia. Causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, a doença de Chagas atinge 8-10 milhões de pessoas, de acordo com estimativas da OMS. Os únicos dois medicamentos disponíveis para o tratamento da doença são ineficazes e causam graves efeitos adversos. Este panorama tem evidenciado a urgência por novos agentes terapêuticos. O objetivo desta dissertação de mestrado é o desenvolvimento de modelos de relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR, na sigla inglesa para quantitative structure-activity relationships) para uma série de derivados piridínicos inspirados em um composto líder com potente ação anti-T. cruzi. Os modelos de QSAR foram gerados com os métodos holograma QSAR (HQSAR, na sigla inglesa para hologram QSAR); análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA, na sigla inglesa comparative molecular field analysis); e análise comparativa dos índices de similaridade estrutural (CoMSIA, na sigla inglesa para comparative molecular similarity indices analysis). Os modelos identificaram as principais características estruturais que determinam a potência biológica destes compostos. Além disso, os modelos possuem alta consistência estatística e elevada capacidade de predição para novas moléculas. Os resultados apresentados revelam a utilidade dos modelos de QSAR no planejamento de novos antichagásicos mais potentes dentro da diversidade química explorada.Item Relações quantitativas entre a estrutura e atividade para uma série de antichagásicos derivados do fenarimol(2015-04-28) Silva de Souza, AnacletoA doença de Chagas é uma das doenças tropicais negligenciadas prioritárias para a Organização Mundial da Saúde (OMS). Endêmica na América Latina, é considerada atualmente um problema de saúde mundial, afetando diversos países na América do Norte, Europa, Ásia e Oceania. Estima-se que 8-10 milhões de pessoas estejam infectadas com o protozoário Trypanosoma cruzi. O tratamento disponível é limitado a dois fármacos que apresentam baixa eficácia e sérios efeitos adversos, o que torna evidente a urgência por novas alternativas terapêuticas. Esta dissertação de mestrado tem como objetivo o desenvolvimento de estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR, na sigla inglesa para quantitative structure-activity relationships) para duas séries de derivados do fenarimol com atividade anti-T. cruzi. Os compostos selecionados possuem considerável potência in vitro contra o parasita, além de atividade in vivo em modelos experimentais da doença, o que caracteriza o seu potencial para estudos em química medicinal. Neste contexto, estratégias de planejamento de fármacos foram utilizadas para a geração de modelos de QSAR preditivos. Foram utilizados os métodos holograma QSAR (HQSAR, na sigla inglesa para hologram QSAR); análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA, na sigla inglesa para comparative molecular field analysis); e análise comparativa dos índices de similaridade estrutural (CoMSIA, na sigla inglesa para comparative molecular similarity indices). Os modelos gerados possuem alta capacidade de correlação interna e de predição externa, indicando também um conjunto de características estruturais responsáveis pela atividade anti-T. cruzi. Os resultados apresentados neste trabalho são úteis no planejamento de novos derivados do fenarimol com propriedades antichagásicas.Item Estudos estruturais e cinéticos da enzima gliceraldeido-3-fosfato desidrogenase de trypanosoma cruzi e mutantes D21OL,D21OL-G213D(2008-06-20) Guimarães, Beatriz GomesA enzima glicossomal gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH) de Tripanosoma cruzi e os mutantes D210L e D210L-G213D foram expressos em E. coli, purificados e submetidos a ensaios de cinética enzimática e de cristalização. A enzima GAPDH tipo selvagem e o mutante D210L-G213D cristalizaram-se no grupo espacial P21 e os cristais apresentaram padrões de difração de raios-X de boa qualidade. A estrutura cristalográfica da enzima tipo selvagem foi determinada a 2.5 e 2.15 A de resolução, a partir de coletas de dados realizadas a 277 e 100 K respectivamente. Os fatores R cristalográficos finais dos refinamentos foram de 16.0% para a estrutura a 277 K e 18.8% para a estrutura a 100 K. A estrutura do mutante GAPDH D210L-G213D foi determinada a 2.15 A de resolução e refinada até um fator R cristalográfico de 18.9%. A comparação entre as estruturas da enzima tipo selvagem determinadas nas duas temperaturas levou a resultados interessantes no que diz respeito ao empacotamento cristalino. O resfriamento dos cristais provocou uma redução no volume da cela unitária de 10.5%, tendo a maior variação ocorrido no parâmetro de rede a (14.5%). A sobreposição das celas unitárias mostrou uma rotação do conteúdo da unidade assimétrica de cerca de 5 graus em torno de um eixo aproximadamente paralelo a b. Por outro lado, a análise das estruturas da enzima tipo selvagem e mutante, juntamente com os parâmetros cinéticos, permitiram a discussão a respeito de alguns detalhes do mecanismo catalítico da enzima, principalmente no que se refere ao papel do resíduo Arg249. Tal resíduo, que apresenta grande mobilidade conformacional de sua cadeia lateral, parece estar envolvido na etapa de reorientação de um dos intermediários durante o processo catalítico.