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Item Descoberta e planejamento de novos agentes antibacterianos candidatos a defensivos agrícolas para a cultura da cana-de-açúcar: triagem biológica, química medicinal e biologia estrutural(2017-05-26) Guido, Rafael Victório CarvalhoO desenvolvimento sustentável apresenta como aspecto marcante a utilização do conhecimento científico para gerar inovações tecnológicas que auxiliam na melhoria das condições de vida dos seres humanos. O foco das pesquisas nesse segmento visa à geração de energia limpa a partir de fontes renováveis. Recentemente, o desenvolvimento sustentável foi o tema da 4ª Conferência Nacional de Ciência, Tecnologia e Inovação (4ª CNCTI) que, entre os desafios estabelecidos, elegeu a agricultura e a bioenergia como tópicos centrais para a construção de um novo padrão de desenvolvimento nacional. Os benefícios ambientais provenientes da produção e do uso dos derivados de cana-de-açúcar fomentam o desenvolvimento de métodos e produtos que aumentem, de modo sustentável, a geração de bioenergia. Dentre os diversos fatores limitantes para o aumento da produção de cana-de-açúcar, destaca-se a ocorrência e a severidade de fitopatologias como a escaldadura das folhas. Essa doença é causada pela bactéria Xanthomonas albilineans, sendo encontrada distribuída em praticamente todas as regiões do mundo onde a planta é cultivada. A escaldadura das folhas causa diminuição da produtividade, necessidade de reforma precoce dos canaviais e queda de qualidade do caldo extraído que determinam prejuízos econômicos significativos para os agricultores. Atualmente, não há alternativas disponíveis para o controle químico ou biológico dessa fitopatologia. Portanto, existe uma necessidade urgente de desenvolvimento de novas moléculas como defensivos agrícolas que sejam eficazes, seletivas, de baixo custo e impacto ao meio ambiente. O presente projeto de pesquisa visa à identificação e o desenvolvimento de novas moléculas com atividade antibacteriana, através da triagem de compostos de origem natural e sintética, biologia molecular estrutural e do planejamento em química medicinal, empregando uma combinação de métodos e estratégias avançadas, que contemplam os aspectos modernos do estado da arte no planejamento de moléculas bioativas. Os objetivos propostos neste projeto serão alcançados através do estabelecimento de bases apropriadas para o seu desenvolvimento pleno, fazendo uso da forte infraestrutura, competências e organização multidisciplinar de nosso grupo de pesquisa no Centro de Biotecnologia Molecular Estrutural - CBME (CEPID-FAPESP); do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Biotecnologia Estrutural e Química Medicinal em Doenças Infecciosas - INBEQMeDI (INCT-CNPq-FAPESP); e do Centro de Referência Mundial em Química Medicinal para Doença de Chagas da Organização Mundial de Saúde (OMS) do Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da Universidade de São Paulo (USP). Um aspecto forte desta proposta é o seu caráter multidisciplinar, que levou ao estabelecimento de colaborações efetivas com pesquisadores de excelência científica em suas respectivas áreas de atuação. Outro aspecto marcante desta proposta é a criação de uma nova linha de pesquisa em Química Medicinal com foco na descoberta e planejamento de novos agroquímicos. Essa nova linha amplia o escopo e agrega valor ao conjunto de projetos conduzidos no CBME-INBEQMeDI, além disso, oferece a possibilidade de nosso grupo contribuir para o desenvolvimento sustentável do Brasil através de ações efetivas em ciência, tecnologia e inovação nas áreas estratégicas de agricultura e bioenergia.Item Planejamento de inibidores da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi: biologia estrutural e química medicinal(2008-06-10) Guido, Rafael Victório CarvalhoA Doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, atinge cerca de um quarto da população da América Latina. Os fármacos disponíveis para o tratamento desta doença são inapropriados, apresentam baixa eficácia e sérios efeitos colaterais que limitam o seu uso. Esse grave panorama torna urgente a descoberta de novos agentes quimioterápicos para o tratamento seguro e eficaz da doença. A via glicolítica é principal forma de obtenção de energia de tripanosomatídeos. Um alvo molecular atrativo desta via bioquímica que desempenha papel essencial no controle do fluxo glicolítico do Trypanosoma cruzi, a enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), foi selecionada neste trabalho de Tese para estudos em biologia estrutural e química medicinal visando à identificação e planejamento de novos inibidores enzimáticos. Neste contexto, triagens biológicas resultaram na identificação de compostos de origem natural e sintética com atividade inibitória in vitro frente à GAPDH de T. cruzi, ampliando a diversidade química de moduladores seletivos deste alvo. Estudos cinéticos e estruturais demonstraram o comportamento não cooperativo entre os sítios ativos da enzima GAPDH de T. cruzi em relação à interação com o cofator NAD+, fornecendo importantes evidências mecanísticas e estruturais para uma melhor compreensão das bases moleculares envolvidas no processo de reconhecimento molecular. Os estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR 2D e QSAR 3D) resultaram na geração de modelos com elevada consistência estatística interna e externa, além de alto poder preditivo da propriedade-alvo. Além disso, estudos de modelagem molecular e de QSAR 3D revelaram aspectos estruturais relevantes para o planejamento de inibidores seletivos da enzima GAPDH de tripanosomatídeos. Por fim, uma estratégia de triagem virtual baseado na estrutura do receptor foi empregada para a identificação de novos inibidores da GAPDH de T. cruzi, consistindo, entre outros, na aplicação de filtros hierárquicos sucessivos envolvendo restrições farmacofóricas e estudos de docagem molecular que resultaram na seleção de 35 candidatos a inibidores da enzima-alvo. Os trabalhos integrando estudos em química medicinal e biologia estrutural apresentados nessa Tese de Doutorado significam importantes contribuições no desenvolvimento de bases científicas sólidas para o planejamento de novos inibidores potentes e seletivos da enzima GAPDH de T. cruzi, um alvo molecular de alta prioridade em nosso grupo de pesquisa.