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Caracterização de estado sólido de insumos farmacêuticos ativos: clorpropamida, nevirapina e dietilcarbamazina
(2010-05-03) Silva, Cecilia Carolina Pinheiro da
A indústria farmacêutica tem como principal objetivo planejar, sintetizar e caracterizar compostos químicos que possuam atividade biológica e que sejam úteis no controle e combate de doenças e sintomas que acometem as populações. Estes compostos são referidos como ingredientes farmacêuticos ativos e podem, no estado sólido, apresentar diferentes arranjos de suas moléculas dentro de um cristal (polimorfismo). A cada um desses arranjos estão associadas propriedades físico-químicas que são de fundamental importância para o efeito terapêutico dos fármacos. Nesse contexto, este estudo teve como objetivo caracterizar as propriedades de estado sólido de novas formas cristalinas de três compostos farmacêuticos, Clorpropamida (CPA), Nevirapina (NVP) e Dietilcarbamazina (DEC). A CPA trata-se de um hipoglicemiante oral, utilizado no tratamento da Diabetes mellitus tipo II, apresentando na literatura cinco polimorfos conformacionais, dos quais dois foram caracterizados nesse estudo: as Formas IV e VI. A Forma IV cristaliza-se grupo espacial não centrossimétrico monoclínico P21, com Z = 2 e a Forma VI no grupo espacial centrossimétrico ortorrômbico Pbca, com Z = 8. Ambas apresentaram o mesmo padrão de interações intermoleculares clássicas, sendo que a principal diferença entre elas reside nas interações intermoleculares não clássicas, que levam a diferentes empacotamentos cristalinos. Por fim, as conformações moleculares dos cinco polimorfos da CPA foram comparadas entre si e as informações foram racionalizadas tomando como base os resultados provenientes de cálculos teóricos, que também indicaram a possibilidade de existência de novos polimorfos. A NVP, fármaco antiretroviral não nucleosídeo utilizado no tratamento da AIDS, também apresenta casos de polimorfismo na literatura. Neste trabalho, obteve-se um solvato não estequiométrico de butanol desse composto, que cristaliza no grupo espacial centrossimétrico triclínico P-1, com Z = 2, no qual as moléculas de butanol acomodaram-se em canais infinitos rodeados por moléculas de NVP. Esse tipo de empacotamento cristalino, diferente do reportado na literatura até o presente momento, possibilitou-nos propor que novos solvatos poderiam ser obtidos variando-se o solvente, proposta tal confirmada posteriormente. A DEC é amplamente utilizada na forma de um sal de citrato no tratamento da filariose linfática, não apresentado na literatura nenhuma caracterização de estado sólido. Assim, caracterizou-se não somente o sal utilizado nas formulações (DEC citrato), como também o composto puro (DEC). A forma pura, instável à temperatura ambiente, cristaliza no grupo espacial centrossimétrico P21/n à 250K. O sal, preferido como API por sua estabilidade, cristaliza à temperatura ambiente no grupo P21/c, porém com presença de desordem nas cadeias etílicas das moléculas de DEC. Para reduzir essa desordem, efetuou-se um estudo em função da temperatura, que acabou revelando a presença de três transições de fase sólido-sólido, gerando quatro fases cristalinas diferentes. Duas das transições exibiram efeito de histerese de acordo com a direção da rampa de temperatura. A terceira transição só foi obtida por resfriamento rápido do sistema. Estes dados foram comparados com os obtidos por DSC e espectroscopia Raman
Síntese supramolecular e caracterização de novas formas sólidas dos fármacos 5-fluorocitosina e 5-fluorouracila
(2015-11-24) Silva, Cecilia Carolina Pinheiro da
Para os ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) que exibem baixa solubilidade e/ou estabilidade e/ou perfis de dissolução, dentre outros problemas capazes de afetar a sua eficácia terapêutica, as abordagens da Engenharia de Cristais têm se destacado nas últimas décadas como uma solução satisfatória. No estado sólido, os APIs podem apresentar polimorfos, sais, solvatos, co-cristais, amorfos e combinações dos mesmos. Associadas a cada estado sólido estão propriedades físicas e químicas, que podem ou não variar em relação ao API de referência. Neste contexto, este projeto de pesquisa visou o planejamento racional, síntese e caracterização de novas formas sólidas do pró-fármaco 5-fluorocitosina (5-FC) e do fármaco antineoplásico 5-fluorouracila (5-FU), ambos exibindo problemas fisicoquimicos que dificultam sua aplicação em formas de dosagem sólidas. Apesar de ser usado como fungicida, recentemente o 5-FC se tornou um dos pró-fármacos mais utilizados na terapia antineoplásica por meio de terapia dirigida por gene-enzima-pró-fármaco, uma vez que na presença da enzima citosina-desaminase o 5-FC é convertido em 5-FU dentro das células cancerosas. Para esta finalidade, coformadores adequados foram pre-selecionados a partir de análises estatísticas, realizadas utilizando o banco de dados estruturais da Cambridge, com base na competição entre sintons. Na sequencia, protocolos de cristalização foram desenvolvidos de acordo com duas técnicas: evaporação a partir de solvente e mecanoquímica, em particular a moagem com gota-solvente (SDG). Nove estruturas foram obtidas com 5-FC. Todas foram analisadas por microscopia óptica de luz polarizada e por difração de raios X por monocristal. Seis foram caracterizadas como co-cristais e três como sais. Sais farmacêuticos são preferidos nas formulações porque melhoram consideravelmente a solubilidade dos APIs. Co-cristais farmacêuticos têm sido cada vez mais explorados porque promovem igualmente melhorias nas propriedades físico-químicas dos APIs sem alterar a natureza dos mesmos. Os sais de 5-FC foram obtidos com os ácidos fumárico, oxálico e maleico e os cocristais com os ácidos adípico, tereftálico, málico, succínico e benzóico. Além disso, obteve-se um co-cristal multi-API, de 5-FC e 5-FU. Estes resultados, obtidos por meio do desenho racional de novas formas sólidas, concordaram bem com a regra de três, implementada para variações nos valores pKa (pKabase - pKaácido). Esta regra permite estimar a formação sais/co-cristais durante o processo de cristalização. Os sais de 5-FC foram analisados estrutural e termicamente. Os cocristais de 5-FC foram estruturalmente avaliados. O co-cristal multi-API também foi sintetizado por mecanoquímica, como parte dos esforços direcionados à aplicação dos princípios da Química Verde para a produção em larga escala de fármacos. Os resultados obtidos nesta tese oferecem um API como forte candidato a coformador, a saber a 5-FC, e introduz um co-cristal multi-API como potencial candidato para a terapia antineoplásica.